Meio

Dezenas de milhares de pacientes de Covid-19, tratados com cloroquina ou hidroxicloroquina, se curaram. E isto não quer dizer nada: a maioria dos pacientes de Covid-19, mesmo sem qualquer medicação, se curam. Não há qualquer evidência científica de que os remédios funcionem como tratamento para o novo coronavírus. O que há, a respeito de ambos, é uma pista. Indícios. E na falta de uma esperança mais clara, a estes indícios muita gente se abraça. Mas, para complicar, a questão da cura envolve um contexto maior e mais complexo. Não se compreende de todo como é que o novo coronavírus mata. Assim como não se compreende de todo como se curam aqueles que escapam da doença mesmo sem medicação. Pelo menos um estudo chinês detectou que, num grupo de 175 pacientes curados, quase um terço não tinha anticorpos o suficiente no corpo ao deixar o hospital. Ou seja, o sistema imune se livrou da Covid-19 de uma forma ainda não conhecida.

Esta doença ainda é muito pouco compreendida.

Por isso mesmo, estamos em um momento tenso, assistindo a ciência sendo feita em tempo real e num ritmo acelerado. Há riscos, aí. As principais publicações médicas estão recebendo artigos, frutos da produção de pesquisadores em todo mundo, numa quantidade muito maior do que a habitual. O tema, claro, é a nova doença. O método científico exige que um estudo passe, antes da publicação, pela revisão por pares. Cientistas da mesma área reveem o texto em busca de inconsistências para recomendar mudanças ou aprovar. Mas não há tempo hábil para este processo. Assim, a maioria dos artigos estão sendo tornados públicos pelo sistema chamado de pré-impressão. Como a informação pode ter valor imediato para alguém seguindo uma pesquisa com foco similar do outro lado do mundo, o conteúdo é levado a todos rapidamente. Cientistas compreendem que aquilo está cru. Que não está pronto, que pode estar errado.

Só que para o público geral esta diferença não é tão clara. Para que um texto vá parar na internet afirmando ‘pesquisa afirma tal’ é um pulo. E sempre que políticos interferem neste processo, apostando em uma das possibilidades em estudo, vendem uma esperança que pode não se sustentar. Em uma era de desinformação, este é um dos complicadores. O que está saindo na forma de pesquisa não é aquilo que habitualmente o noticiário apresenta. É uma forma ainda menos apurada de conhecimento científico. Não é que esteja certo ou errado. É que se desconhece. É um caminho de estudo, não uma conclusão.

Vamos, assim, por partes. Começaremos esta Edição de Sábado do Meio com o que é e de onde vem a cloroquina. A partir daí, como a cloroquina atua em seu principal uso — a malária. E enfim caminhamos para sua história com o novo coronavírus.

Antes da cloroquina, quinino

Cada povo tem sua sabedoria própria — mesmo os mais primitivos. Os incas, por exemplo, sabiam que a casca de um arbusto muito comum nos Andes era bom remédio para febres e calafrios em geral, em especial aquelas causadas pela malária. Eles chamavam a planta de kina-kina, que na América do Sul terminou conhecida por quinquina. Já no século 17, o pó branco extraído desta cortiça quando seca e moída fazia parte de qualquer farmácia bem fornida de cidades grandes nas Américas ou mesmo Europa. Casca de Jesuítas no Novo Mundo, Chinchona na Espanha — graças a um vice-rei do Peru chamado Conde de Chinchón. Seu nome latino é Chinchona officinalis. Em geral, era misturado com vinho e dado aos pacientes. Dentre os relatos que a Inconfidência Mineira deixou, é possível saber que o pó estava entre os remédios habitualmente receitados por um certo dentista amador que terminou na forca por se erguer contra a Coroa portuguesa. Mas foi só em 1820 que dois químicos franceses isolaram o alcaloide específico que, presente na cortiça da quinquina, tem efeito terapêutico. É quinino, aquela mesma substância da água tônica.

Não é um remédio perfeito para malária — nunca foi. Desde que o primeiro padre jesuíta documentou seus efeitos, há mais de 400 anos, médicos sempre o usam com hesitação e muito cuidado na dosagem. O quinino é rapidamente absorvido pelo corpo e, se a quantidade é muito alta, dá inúmeros efeitos colaterais. Começa com suor, daí um zumbido no ouvido que pode ir à surdez, a visão fica nublada, confusão da mente se instaura. Dor de cabeça, náusea, vômitos, vertigem, diarreia. E ainda assim, percebeu-se pouco após o isolamento do alcaloide no século 19, o mesmo quinino era eficaz para lúpus, uma doença autoimune. É quando o sistema imunológico se sente sob ataque e tem uma reação exacerbada.

Lúpus ocorre quando o corpo humano reage mal. Malária é causada pelo plasmódio, um protozoário. De cara, as doenças não têm nada a ver uma com a outra. E, no entanto, o quinino funciona para ambas da mesma forma.

O plasmódio ataca as hemoglobinas, células vermelhas do sangue. Ao fazer este ataque, libera substâncias que lhe são tóxicas. Para evitar dano, o parasita — que tem o tamanho de uma célula — contém uma bolsa interna que faz o papel de um estômago, capaz de digerir estes subprodutos do ataque às hemoglobinas. O quinino altera o pH da superfície desta bolsa, o que a impede de operar bem. Sem conseguir se livrar dos substratos tóxicos das células vermelhas, o plasmódio morre.

O que chamamos anticorpos são imunoglobulinas, um tipo de proteína. Elas são produzidas pelas células brancas do sangue, ou linfócitos. No caso da lúpus, elas começam a agir de forma acelerada contra um invasor inexistente. Uma das reações naturais do corpo quando há imunoglobulinas em quantidade é gerar inflamações. Fazem parte do processo de cura. Mas alguém com lúpus não está de fato doente. Seu corpo não está sendo atacado. Como o plasmódio, também as células brancas do sangue têm bolsas internas para digestão do que é tóxico. E o quinino atua da mesma maneira: altera o pH destas bolsas, fazendo com que células hiperativas decaiam em sua capacidade de agir. Estão digerindo mal. Uma doença não tem nada a ver com a outra, mas quinino serve para ambas.

Até a década de 1930, era o único remédio realmente eficaz para lidar com malária e lúpus, e sempre com o problema dos efeitos colaterais. É por isto que, desde o século 19, se busca químicos similares. Literalmente um composto, uma molécula, que similar ao quinino tenha efeito equivalente mas cause menos dados. O primeiro foi o Azul de Metileno — que deixava as pessoas azuladas. Depois, Protosil — uma sulfa — que deixava as pessoas avermelhadas. Então, Quinacrina. Deixava as pessoas amareladas. As três eram menos eficientes e ninguém jamais achou divertido ter a cor da pele alterada. A cloroquina foi sintetizada em 1934, em um dos laboratórios da farmacêutica alemã Bayer. Tinha efeitos colaterais, porém menos do que o quinino. Com o fim da Segunda Guerra, um remédio barato de produzir, se popularizou rapidamente. O último avanço, já nos anos 1950, foi o surgimento de uma variante com ainda menos efeitos colaterais — a hidroxicloroquina.

O remédio atua mais ou menos da mesma forma: alterando o pH daquela bolsa, tanto no plasmódio, no caso da malária, quanto nos linfócitos, com lúpus. Mas aqui há um ponto importante de se compreender. Quinino, cloroquina e hidroxicloroquina são comprovadamente eficientes no combate a malária e lúpus. Só que não se sabe ao certo o porquê. A explicação baseada na mudança de pH da bolsa é a hipótese mais forte. Mais aceita. Porém trata-se de ciência, é um processo e há motivos para dúvida.

A cloroquina e o coronavírus

Em junho de 2012, começaram a explodir na Arábia Saudita uma série de casos de pessoas infectadas com um novo coronavírus. Era a segunda epidemia do tipo que surgia do nada. Em 2002, foi o SARS-CoV, que apareceu na China. Ambos causavam uma Síndrome Respiratória Aguda Grave — SARS é a sigla em inglês. Pelo código genético, é possível afirmar que o vírus veio de morcegos, mas no Oriente Médio aparentemente a transmissão para humanos não foi direta, passou antes por camelos. Por conta de sua origem, a doença causada por este coronavírus ganhou outro nome: Síndrome Respiratória do Oriente Médio, ou MERS, sempre na sigla em inglês. O vírus: MERS-CoV, sendo que CoV é a abreviação de coronavírus, a família de vírus que no microscópio lembra uma coroa. Este atual, o da nossa pandemia, é o SARS-CoV-2.

O surto de MERS causou muito menos mortes do que a nova versão. Mas quando ainda parecia que poderia ser grave, pesquisadores em todo o mundo se debruçaram sobre testes de remédios conhecidos para descobrir se algum teria condições de interferir na doença. Foi no tubo de ensaio, em 2012, que se percebeu primeiro que cloroquina e hidroxicloroquina poderiam. A descoberta foi arquivada. Mal SARS-Cov-2 apareceu, tudo o que se havia descoberto sobre as duas versões anteriores foi tirado da prateleira, incluindo o estudo com as drogas antimaláricas. E novamente, no tubo de ensaio, também para o novo coronavírus os dois remédios se mostraram eficazes.

A primeira maneira de estudar um remédio é essa: células humanas com o vírus são postas no vidro, e aí se aplica a droga. Tudo é acompanhado pelo microscópio. Só que funcionar no vidro não quer dizer que funcionará no corpo. Com bastante frequência, aliás, não acontece. Ciência é um exercício para quem sabe lidar com frustração, com insights que não se comprovam, com experiências complicadas, demoradas, que a toda hora se mostram úteis apenas para dispensar um caminho errado.

E é neste ponto que o mundo está a respeito da dupla cloroquina-hidroxicloroquina. Funciona no vidro. Todo o resto é inconclusivo. Um único teste que acompanhou 36 pacientes, na França, indicou alto grau de eficiência. Mas é um teste pesadamente criticado. A escolha dos pacientes não foi aleatória e, quando se escolhe a dedo que paciente tratar, o resultado final terá distorções. Não houve grupo de controle — ou seja, um número equivalente de pacientes com os mesmos sintomas, sem tratamento, não foi acompanhado para que houvesse comparação. Como todos sabiam que estavam sendo testados, não é possível descontar o efeito placebo. E mesmo que estes já não fossem problemas grandes o suficiente, 36 é muito pouca gente. É um estudo de pouca utilidade. No entanto, é com base nele que presidentes como Donald Trump e Jair Bolsonaro vêm batendo o bumbo pelo remédio. Mesmo o moderado Emmanuel Macron se encontrou, durante a semana, com o médico responsável pelos resultados. Quanto mais políticos falam do remédio, maior a pressão sobre outros políticos, e sobre os próprios médicos, para aplica-lo. Para o responsável pelo estudo francês, Didier Raoult, há uma ‘ditadura dos metódicos’, que exigem escolha aleatória de pacientes e grupos de controle.

Hidroxicloroquina pode ser melhor do que quinino e cloroquina, mas também tem seus efeitos colaterais. Em doses altas, causa dano permanente na retina. Provoca arritmia cardíaca, fraqueza muscular, hipoglicemia. Atua também no cérebro, provocando insônia, pesadelos, alucinações e até vontade de suicídio. Em alguns pacientes, pode atacar fígado e rins. Interage mal com remédios para diabetes, epilepsia e doenças cardíacas. É um remédio barato, muito conhecido, bem documentado, fácil de produzir. Mas há motivos para que o protocolo sugerido hoje pela Organização Mundial de Saúde apenas aceite seu uso dentro de hospitais. É porque, assim como já acontecia há séculos com quinino, o controle da dosagem e o acompanhamento dos efeitos colaterais é fundamental. Esta última semana, médicos da Suécia escolheram suspender seu uso. Chegaram à conclusão que estava causando mais dano do que benefício.

O remédio é usado no protocolo porque há indícios. Informação de fato, conhecimento científico, é muito pouco. Assim como envolve um mistério. Um vírus não é sequer uma célula. Muitos, em microbiologia, não o consideram um ser vivo. É uma estrutura orgânica, um ramo de DNA ou RNA encapsulado, que interage com organismos. Penetra numa célula e usa de seu metabolismo para se reproduzir, para criar outros vírus. Não é capaz de fazer isto por conta própria. Então como pode um remédio que altera a parte de uma célula interferir num vírus? Há inúmeras hipóteses. A mais forte segue o mesmo princípio: altera o pH da cápsula do vírus, tornando-a mais frágil. Mas é uma hipótese frágil, pois sequer há certeza de que funciona.

Como funciona é uma resposta que possivelmente demoraremos a ter. O que possivelmente teremos, conforme o mundo mergulha em testes vários, é a resposta para se funciona. Vai demorar algumas semanas, possivelmente meses.

O infectologista e epidemiologista Carlos Magno Fortaleza, da Universidade Estadual Paulista (Unesp), em Botucatu, que dirigiu o Centro de Vigilância Epidemiológica do estado de São Paulo entre 2003 e 2005, destaca dois exemplos dos desafios que a crise da Covid-19 impõe aos cientistas. “O primeiro é a exaltação da hidroxicloroquina como maior esperança de cura. O melhor estudo que mostra a eficácia da substância foi feito com 30 pacientes de um lado e 30 do outro (recebendo placebo). Alguns pacientes tomaram e melhoraram. Outros tomaram e morreram. Nenhuma autoridade no mundo liberaria um medicamento com base em um estudo como esse. E, no entanto, o Ministério da Saúde já distribuiu milhões de unidades para usar em pacientes graves, por ser uma situação emergencial”, diz Fortaleza.

Luiz Vicente Rizzo, diretor superintendente de pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein, avalia que estamos na época da medicina BBB, feita por votação. “Você não consegue mais não dar cloroquina para um paciente meio grave. A família pressiona e, se você não der, no dia seguinte você não é mais o médico.” Ele diz que o hospital só indica a substância para pacientes graves, internados na UTI. “Mas entendendo que essa proposta terapêutica é dentro do que a gente chama de off label, não está na bula desses medicamentos, não está nos guidelines das sociedades médicas. A família precisa ser informada sobre o risco de complicação, de efeitos adversos.”

O medicamento off label é aquele cuja indicação do profissional diverge do que consta na bula. Já o material off-label é aquele cuja indicação de profissional assistente diverge do que consta no manual de uso do material. Se não houver evidência qualificada para o uso off label de um medicamento e ele não for indicado para o uso excepcional ou não estiver em uma pesquisa formal, esse uso não é recomendado. O uso off label é justificado quando houver estudos comparativos mostrando uma vantagem em eficácia e segurança ou custo-efetividade sobre as alternativas existentes. (art. 3º da RN 424/2017).

Um exemplo de off label, identificado em 2011, é o Victoza® (liraglutida), um produto biológico que contém a substância ativa liraglutida, indicado para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2. Muitos vêm usando o mesmo remédio para tratar de obesidade. A liraglutida age da mesma forma das incretinas (hormônios produzidos no intestino), ao aumentar a quantidade de insulina liberada pelo pâncreas em resposta ao alimento, fato que ajuda a controlar os níveis sanguíneos de glicose. No mesmo ano, a Anvisa realizou um levantamento sobre a segurança do medicamento em seus bancos de dados e nas principais agências reguladoras internacionais. A FDA emitiu alerta em 13 de junho de 2011 sobre o aumento do risco para pancreatite. A EMA informou que as solicitações de alteração pós-comercialização foram: inclusão na bula sobre efeitos de pancreatite, alterações da função renal, desidratação, e alteração da tireoide. A Anvisa alerta que a única indicação aprovada atualmente para o medicamento no Brasil é como agente antidiabético. Não há, no momento, solicitação por parte da empresa detentora do registro de extensão da indicação para qualquer finalidade. Não foram apresentados estudos que comprovem a eficácia e a segurança do uso da liraglutida para redução de peso e tratamento da obesidade. Assim, o uso do produto para qualquer finalidade que não seja como antidiabético caracteriza risco à saúde da população.

A prescrição de medicamentos para fins off label, ou outros que não sejam aqueles para os quais o medicamento foi aprovado, ainda é uma prática comum em muitos países. Em alguns casos, as prescrições são eficazes, mas essa prática também pode levar a uma ocorrência mais prevalente de reações adversas imprevistas e muitas vezes graves. Um exemplo conhecido aconteceu na era pós-guerra, em que a insônia era predominante num mundo viciado em tranqüilizantes e pílulas para dormir, quando a talidomida passou a ser comercializada como uma ‘droga mágica’. Um em cada sete americanos tomava a substância regularmente e sua presumida segurança, de que era o único sedativo não barbitúrico conhecido na época, justificava o apelo maciço ao medicamento. Os danos colaterais, no entanto, impulsionaram o início dos rigorosos sistemas de aprovação e monitoramento de medicamentos em vigor hoje na FDA dos Estados Unidos. A talidomida entrou no mercado alemão em 1957 como um remédio sem receita, com base nas alegações de segurança do fabricante. Eles anunciaram seu produto como “completamente seguro” para todos, incluindo mãe e filho, “mesmo durante a gravidez”, pois seus desenvolvedores “não conseguiram encontrar uma dose alta o suficiente para matar um rato”. Em 1960, a talidomida era comercializada em 46 países, com vendas quase iguais às da aspirina. Aqui assumiu o nome Sedalis – depois vendido também com outros nomes, como Sedalis 100, Sedin e Slip.

Nessa época, o obstetra australiano Dr. William McBride descobriu que a droga também aliviava náuseas e começou a recomendar o uso off-label do medicamento para suas pacientes grávidas. Virou uma tendência mundial. Em 1961, McBride começou a associar esse “composto inofensivo” a defeitos congênitos graves em bebês. Nos primeiros anos de uso, enquanto o laboratório alemão atestava a segurança do medicamento, registrou-se o nascimento de milhares de crianças com múltiplas malformações graves. A principal delas é a focomelia, uma atrofia congênita dos braços e das pernas que faz com que os membros sejam mais curtos e, frequentemente, deformados. Há também casos de malformações nos órgãos internos. Em março de 1962, o medicamento foi banido na maioria dos países. No mesmo ano, o presidente John F. Kennedy e a imprensa americana elogiaram Frances Kelsey, fiscal da FDA, que impediu a aprovação da droga nos Estados Unidos apesar da pressão da indústria farmacêutica. Kelsey avaliou que a talidomida continha dados incompletos e insuficientes sobre sua segurança e eficácia. Entre suas preocupações estava a falta de dados indicando se o medicamento poderia atravessar a placenta. Ela também estava preocupada com a ausência de resultados disponíveis nos ensaios clínicos dos EUA com o medicamento. Na época, eles não exigiam a aprovação da FDA, nem estavam sujeitos a supervisão. A tragédia em torno da talidomida e a recusa sábia de Kelsey em aprovar o medicamento motivaram mudanças profundas no FDA. Ao aprovar a Lei de Emendas de Medicamentos de Kefauver-Harris, em 1962, os legisladores impuseram restrições em torno do processo de vigilância e aprovação de medicamentos a serem vendidos nos EUA, exigindo que os fabricantes provassem que são seguros e eficazes antes de serem comercializados. Agora, a aprovação do medicamento pode levar entre oito e doze anos. Apesar de seus efeitos colaterais prejudiciais, a talidomida é hoje aprovada pela FDA para dois usos — o tratamento da inflamação associada à hanseníase e como um agente quimioterapêutico para pacientes com mieloma múltiplo, para os quais foi originalmente prescrito sem indicação. Devido aos seus efeitos adversos conhecidos no desenvolvimento fetal, a distribuição de talidomida é regulada pelo programa System for Talidomide Education and Prescribing Safety (S.T.E.P.S.).

Para ler com calma… Muito tem se falado sobre as mudanças pós-pandemia. Alguns temem que a crise irá trazer uma onda autoritária sobre o mundo. Em alguns lugares já é possível ver isso: na Hungria, o primeiro-ministro desfez o parlamento após conceder a si mesmo poderes emergenciais por tempo indeterminado. Dum um Golpe de Estado. Professor de Política Econômica Internacional da Universidade Harvard, Dani Rodrik sugere que a pandemia não deve se mostrar um divisor de águas na política e economia. Ele defende que a crise vai intensificar e reforçar tendências e características já dominantes de cada país. A resposta da China, por exemplo, foi tipicamente chinesa — supressão de informações, controle social e uma mobilização maciça de recursos para conter o vírus. “Aqueles que querem mais governo e bens públicos terão muitos motivos para pensar que a crise justifica suas crenças. E aqueles que são céticos com o governo e condenam sua incompetência, também terão suas visões prévias confirmadas. Aqueles que querem uma maior governança global defenderão que um regime público e internacional de saúde poderia ter reduzido os custos da pandemia. E aqueles que buscam Estados-Nação mais fortes apontarão para as muitas maneiras como a OMS parece ter administrado mal sua resposta (por exemplo, aceitando passivamente as ações da China, opondo-se às proibições de viagens e posicionando-se contra o uso das máscaras).”

Você sabia que Steve Martin, além de ator, é um exímio tocador de banjo? Agora, no começo da quarentena, ele usou seu perfil no Twitter para dar uma breve palinha de sua técnica com o instrumento. Com a Steep Canyon Rangers, banda de bluegrass, Martin fez em 2017 uma apresentação especial no Tiny Desk Concert, da NPR, rádio pública americana. Vale a pena assistir.

Por falar... Tiny Desk Concert nasceu dentro do All Songs Considered, um programa feito para a Internet e apresentado por Bob Bollen, o âncora de um dos programas de notícias sobre a indústria da música na NPR. Os convidados apresentam um pocket show, de cerca de 15 minutos, na bancada do programa, de forma um pouco apertada, mas com um clima super intimista. Desde a primeira edição, em 2008, o programa já teve mais de 800 diferentes apresentações e seus vídeos somados já foram vistos mais de 1 bilhão de vezes no Youtube.

Há 50 anos, Paul McCartney anunciava sua saída dos Beatles. Eis uma seleção dividida por músicas feitas por cada membro do grupo, estilos, álbuns e temas, de 29 playlists para relembrar os sucessos de uma das maiores bandas do mundo. Ouça.

E uma galeria de fotos da trajetória dos garotos de Liverpool.

Um pelicano andando pelas ruas de Sidney. Um menino escocês, devidamente paramentado com seu kilt, homenageando os funcionários do NHS, sistema de saúde público do Reino Unido. Ruas quase desertas em Londres. Um pastor rezando uma missa para uma igreja vazia, apenas com fotos dos fiéis nos bancos, numa igreja evangélica na Alemanha, E outras fotos dessa sexta feira santa selecionadas pela equipe do Guardian.

A Internet nunca perdoa. Semana passada, a rainha Elizabeth escolheu um vestido verde para usar em seu pronunciamento sobre o covid-19. O tom do vestido, por acaso, era o mesmo tom usado em produções de cinema e TV como chroma key, para permitir trocar de forma fácil o fundo de uma imagem. Os memes vieram imediatamente. Entre eles estão a rainha vestindo uma camiseta do Iron Maden e a rainha com o clássico uniforme da federação de Jornada nas Estrelas. Destaque para uma versão meta, em que a rainha veste uma blusa do Queen.

Para colorir... a Academia de Medicina de Nova York organizou em seu site uma curadoria com mais de 100 arquivos PDFs disponibilizados por museus do mundo inteiro, prontos para serem impressos e coloridos. Passatempo para esses tempos de quarentena.

Durante a quarentena, Dave Grohl  fez apresentações em casa e criou um Instagram para contar suas histórias de vida. Agora, o vocalista e guitarrista do Foo Fighters escreveu para o The Atlantic e montou sua própria playlist da pandemia. O ex-baterista do Nirvana escolheu 10 músicas, divididas no que ele chamou de dez estágios do isolamento e ansiedade. Confira a playlist completa no Spotify.

E as mais clicadas fechando a semana:

1. Fast Company: Cartazes clássicos de turismo adaptados para os tempos de quarentena.

2. Reuters: Recriando obras clássicas da pintura com objetos encontrados dentro de casa.

3. NY Times: Truques do estilista e diretor Tom Ford para criar uma boa iluminação e aparecer bem nas conferências de casa.

4. Youtube: Conversas com o Meio com o professor da USP Pablo Ortellado sobre a dinâmica das redes sociais e a polarização política atual.

5. G1: Imagens microscópicas de como o coronavírus ataca as células do corpo humano.